自从1939年研究者们假设某种“血管生长刺激因子”能够诱导新血管生长的能力，并能赋予肿瘤细胞生长优势已经过去了70多年，当年的设想逐渐成为了现实，血管内皮生长因子（VEGF）作为一项横跨癌症，眼科，心血管疾病多种疾病的泛用性靶点，已有大量VEGF靶向药物批准上市，药物种类横跨多个药物种类，不管是小分子，AAV，mRNA，siRNA，质粒，单抗，双抗，甚至三抗都有一席之地。VEGF的泛用性使得VEGF可以用于不同适应症，而新兴疗法的兴起为这一靶点提供了更多选择。UHe帝国网站管理系统
VEGF是一种是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，是伤口愈合，胚胎血管发生和血管通透性的细胞过程所必需的因子，同时也具有免疫调节，神经保护等功能，VEGF 家族包括 VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE 和胎盘生长因子 (PGF)。其中受到研究最多的VEGF-A基因转录形成的前体mRNA 通过可变剪接，可形成不同表达区间的VEGF-A 蛋白亚型，分别为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等。
同时存在三种VEGF配体（VEGFR）：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，属于跨膜酪氨酸激酶受体。
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大多数恶性肿瘤中都能观察到VEGF及其mRNA高表达，特别在肿瘤组织血管增生丰富的部位，肿瘤细胞和周围基质分泌的VEGF刺激内皮细胞的增殖和存活，导致新血管的形成，新血管可能结构异常和渗漏，并与侵袭性、血管密度、转移、复发和预后相关。抑制VEGF是癌症治疗的一种潜在方式。
眼科临床上有很多新生血管性眼病，都是因为眼内VEGF过表达，使新生血管生长，继而发生大量出血、纤维增殖、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重并发症。在眼科上使用抑制VEGF药物有助于阻断病变新生血管的生长，从而治疗眼科疾病。
除了抑制VEGF外，增强VEGF基因表达也有用武之地，例如Neovasculgen是俄罗斯首个批准上市的基因疗法。该药物运用质粒载体，嵌合巨细胞病毒启动子和VEGF165细胞因子治疗外周动脉疾病。
此外，来自上海交通大学瑞金医院心脏外科的Xiaofeng Ye教授团队就研发了一种增强VEGF基因表达的AAV微针心肌贴片并成功增强了小鼠的心脏功能。
华东理工大学刘昌胜院士团队通过一种半合成的硫酸壳聚糖，可增加其VEGF的分泌，可用于治疗缺血性疾病。
耶鲁大学医学院的团队则通过设计了一种VEGF-C AAV载体，使得其可以促进小鼠大脑内的淋巴引流，最后使大脑获得对脑瘤的免疫监视能力。
以色列耶路撒冷希伯来大学医学院的一项研究则表明通过增强VEGF信号通路（利用“Tet-off”技术和腹腔注射携带VEGF的腺相关病毒AAV构建转基因小鼠），能够增加健康生存期，延长小鼠寿命达50%。
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图：在雌性和雄性小鼠中，与对照组相比，VEGF转基因鼠的无肿瘤生存时间UHe帝国网站管理系统
除了VEGF蛋白家族在血管生成和淋巴管生成中的经典作用之外，研究还表明，它们还具有显著的亲神经作用。这一潜在机制揭示了可能将VEGF用于ALS这一与被发现可能与VEGF表达相关疾病的潜在益处，目前有一项一期临床试验正在进行，并将其作为ALS的神经保护药物。
已上市的VEGF靶向药物可谓种类丰富，除了不同顶级药厂竞相推出的小分子受体络氨酸抑制剂，或已经失去市场的核酸适配体，贝伐单抗更成为各大厂家生物类似药的“激烈战场”，甚至基因治疗Neovasculgen也位列其中。UHe帝国网站管理系统
图：已上市VEGF靶点药物整理UHe帝国网站管理系统
而在还未上市的临床或临床前研究中，仍然能看到受体酪氨酸激酶抑制剂，例如采用了眼药水形式进行治疗的PAN-90806，此外，前沿技术的引入为VEGF的新技术路线提供了许多新思路。UHe帝国网站管理系统
图：具有代表性的临床前与临床VEGF靶点药物UHe帝国网站管理系统
新技术的引入和新产品的开发，这些原因是多种多样的，例如在眼科疾病中，抗VEGF抑制剂可以加重组织纤维膜的形成，并且单抗类抗VEGF药物半衰期短，多种眼科疾病（如年龄相关性黄斑变性）需要频繁行眼内注药治疗，潜在发生眼内炎的风险，这是抗VEGF治疗存在的明显问题，使用AAV可以让患者免于眼内玻璃体注射带来的诸多风险，同时可减少长期注射为患者带来的不便。UHe帝国网站管理系统
随着对VEGF研究的深入，一些全新的适应症也有发挥空间，VEGF作为可正负调节的靶点可在一些心血管疾病中发挥作用，例如Moderna与阿斯利康共同研发的AZD8601临床用于治疗接受了心脏旁路移植（CABG）手术的心力衰竭患者。
在癌症方面，VEGF靶点与其他靶点例如（PD-1/PD-L1，ANG-2）的联合治疗为患者带来了显著的临床益处，这也为VEGF相关双抗，三抗提供了理论依据。
2021年VEGF位列全球在研药物标靶蛋白第五位。作为长期霸占标靶TOP10的明星靶点，纵览VEGF的发现验证，药物获批的几十年历史，目前VEGF靶向药物正在不断更新换代，日新月异，同时更多的适应症也在随着研究的深入而发展，正处于抗体药物向更深入的基因细胞治疗发展的关键节点，正是新时代的引路石。
参考文献
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